Definícia Syndróm bakteriálneho prerastania v tenkom čreve (z angl. small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) je vysoko heterogénny syndróm charakterizovaný zvýšeným počtom alebo aj abnormálnym druhovým zložením baktérií v tenkom čreve (1). Epidemiológia Výskyt SIBO v populácii nie je presne známy. Zložitosť problematiky zrejme podmieňujú aj geografické rozdiely, ktoré odzrkadľujú údaje, že SIBO sa vyskytuje u zdravých v rozmedzí od 2,5 do 22 %. Naviac demograficky častejšie postihuje ženy a jeho výskyt rastie s vyšším vekom, u starších ľudí 70- až 90-ročných sa udáva až u 90 % jedincov. Starší ľudia majú prirodzene zníženú tvorbu žalúdočnej kyseliny, zníženú motilitu alebo užívajú lieky, ktoré túto sekréciu znižujú (napr. inhibítory protónovej pumpy – PPI). U morbídne obéznych je SIBO prítomné prítomné v 17 %. Riziko vzniku SIBO je aj u pacientov s karcinómom pankreasu aj pri chronickej pankreatitíde v 30 – 40 % prípadov, pri cirhóze pečene v 50 – 60 % a pri non-alkoholovej steatohepatitíde (NASH) taktiež až v 50 % . Až 50 % pacientov s celiakiou má prítomné SIBO, zvlášť v prípade refraktérnej celiakie nereagujúcej na bezgluténovú diétu. Pacienti so syndrómom dráždivého čreva (IBS – z angl. Irritable bowel syndrome) majú podľa publikovanej metaanalýzy z roku 2020 prítomné SIBO v 31 % prípadov (1, 2). Pri Crohnovej chorobe, resp. ulceróznej kolitíde, bol popísaný výskyt SIBO u 45,2, resp. 59 % pacientov a v rámci akútnej divertikulitídy hrubého čreva u 59 %. Pri cystickej fibróze u 56 % a sklerodermii u 43 – 56 % pacientov (3). Etiopatogenéza Uvádza sa, že prítomnosť viac ako 1x 105 baktérií CFU (colony-forming units – kolónie formujúce jednotky) v mililitri v aspiráte z proximálnej časti jejuna predstavuje zlatý štandard pre diagnózu SIBO. Diskutuje sa, že v prípade pozitívnej kultivácie najmä koliformných baktérií (vyskytujúcich sa v hrubom čreve) by mohlo stačiť na stanovenie SIBO prítomnosť aj 103 CFU/ml. Za fyziologických okolností sú baktérie v tráviacom trakte rozložené nerovnomerne. Ich počet a druhová rôznorodosť narastá aborálnym smerom. V tenkom čreve sa nachádza asi 103 – 104 CFU/ml. V terminálnom ileu 108 a v hrubom čreve 1010-11. Baktérie v hornej časti zažívacieho traktu a v tenkom čreve sú väčšinou aeróbne, gram pozitívne laktobacily, enterokoky a orálne streptokoky. Naopak, črevná mikrobiota v hrubom čreve je tvorená prevažne gram negatívnymi, takmer výlučne anaeróbnymi kmeňmi baktérií. Medzi takéto kmene patria napríklad escherichia, enteroky, klebsiely a proteus. Za fyziologických okolností baktérie typicky nekolonizujú sliznicu tenkého čreva, nikdy sa nezhlukujú a nevytvárajú priestorové štruktúry ako v hrubom čreve a vždy sú oddelené od výstelky tenkého čreva vrstvou mucínu. Neoddeliteľnou podmienkou fyziologickej rovnováhy v tenkom čreve je intaktná slizničná imunita s primeranou funkciou slizničnej bariéry a permeability spolu s ďalšími preventívnymi mechanizmami ako sú sekrécia žalúdka – najmä HCL, intestinálna motilita, intaktná, kompetentná ileo-cekálna chlopňa, sekrečné IgA v intestinálnom sekréte a bakteriostatické vlastnosti pankreatickej sekrécie a žlče ako takej. Pri narušení ktorejkoľvek z týchto podmienok, resp. mechanizmov môže nastať vývoj SIBO (4). Prerastanie baktérií v tenkom čreve má svoj časový rozmer – akútny a chronický priebeh a súčasne lokálny dopad v tenkom čreve, ale aj dopad na systémovej úrovni postihnutého jedinca. Akútny dopad býva jasne rozpoznateľný vzhľadom na objavenie sa nešpecifických dyspeptických ťažkostí (viď klinický obraz). Ako sa však predlžuje doba prítomnosti SIBO, dochádza k poškodeniu sliznice tenkého čreva v podobe straty integrity celulárnych membrán, objavenia sa subepiteliálneho edému s vývojom chronickej mikroskopickej enteritídy. Výsledkom je zníženie až strata aktivity enzýmov klkov – vznik maldigescie, redukcia absorpčnej kapacity – vznik malabsorpcie až atrofia sliznice. Následne sa objavuje porucha funkcie slizničnej baSyndróm bakteriálneho prerastania v tenkom čreve (SIBO) Ročník 26 2022 Číslo 1-2 Štandardný diagnosticko-terapeutický postup 69. metodický list racionálnej farmakoterapie
2 www.herba.sk riéry a permeability s translokáciou baktérií do pečene cestou portálneho riečiska a eventuálne aj ďalej do systémového priestoru. Ak je táto translokácia mohutná, môžu aj probiotické baktérie na systémovej úrovni vyvolať syndróm systémovej zápalovej reakcie – SIRS (5). Na systémovej úrovni môžeme zaznamenať pri chronickom priebehu aj malnutričné prejavy s nedostatkom makro a mikro nutrientov, napr. hypokalciémia, hypovitaminóza vitamínov B12, K,A,E,D a pod. (6). Existuje množstvo chorôb, faktorov a stavov predisponujúcich na vývoj SIBO (1). Je nutné podčiarknuť, že etiológia je zvyčajne komplexná a súčasne môže byť prítomných aj viacero činiteľov vedúcich k SIBO (CAVE anamnéza). Je potrebné zdôrazniť aj negatívny vplyv nesprávneho zloženia jedálnička, ako je vysoký denný príjem cukrov, najmä rafinovaných, ultraprocesovaných potravín, alkoholu v jedle a pití, čo významným spôsobom prispieva k podporovaniu vytvorenia dysbiotického mikrobiómu v tenkom čreve. Zlyhanie antibakteriálnych mechanizmov môžeme zaznamenať pri poruche sekrécie HCl v žalúdku, ako sú achlórhydria a hypochlórhydria – napr. atrofická gastritída, dlhodobé podávanie inhibítorov protónovej pumpy, exokrinná insuficiencia v rámci chronickej pankreatitídy, primárne imunodeficitné stavy s poruchou syntézy imunoglobulínov ako sú IgA deficiencia a CVID (combined variable immunodeficiency). Obdobne aj vyradenie entero-hepatálneho obehu žlčových kyselín pri obštrukcii žlčových ciest máva za následok vznik SIBO až so závažnou translokáciou baktérií. Ďalším dôležitým mechanizmom je porucha motility v podobe spomalenia doby orocekálneho tranzitu obsahu čreva ako napr. pri DM typ 1. a 2., systémovej sklerodermii, Parkinsonovej a Chagasovej chorobe, post-radiačnej enteropatii, pseudo-obštrukcii tenkého čreva a pod. (7). Inou príčinou zmeny motility sú anatomické abnormality – napr. obštrukcia a divertikulóza tenkého čreva. V rámci nešpecifických črevných zápalov (IBD – inflammatory bowel disease) koloenterická fistula, spomalenie motility s následným spomalením orocekálneho tranzitného času, stáza pri striktúrach a adhéziách, resp. chirurgické zákroky ako ileocekálna resekciia alebo poškodenia ileocekálnej chlopne, vedú k vzniku SIBO. Existujú aj údaje, že neadekvátna odpoveď ileocekálnej chlopne na distenziu céka je asociovaná s výskytom SIBO (8). Iné brušné operácie ako napr. hysterektómia, gastrektómia, cholecystektómia, kolektómia, Roux-en-Y gastrický bypass, syndróm slepej kľučky a syndróm krátkeho čreva môžu byť taktiež asociované so vznikom SIBO. Je popísaný vysoký výskyt SIBO u chorôb pečene vrátane NASH – non- -alkoholovej steatohepatitídy, ale najmä pri cirhóze pečene, ktorá býva sprevádzaná dysmotilitou tenkého čreva s následným spomalením orocekálneho tranzitného času. Nastáva stáza obsahu tenkého čreva s vývojom translokácie baktérií s následnou bakteriémiou až eventuálne so vznikom spontánnej baktériovej peritonitídy (9). Inými príčinami môže byť totálna parenterálna výživa, užívanie narkotík pre spomalenie pasáže, steatorea, AIDS, malignity a s nimi asociované operačné zákroky, syndróm dráždivého tračníka – IBS (z angl. irritable bowel syndrome), celiakia, hypotyreóza, sklerodermia, fibromyalgia, cystická fibróza, rosacea, syndróm nepokojných nôh (10). Po kolektómii bola popísaná vyššia prevalencia syndrómu fungálneho prerastania v tenkom čreve (SIFO – small intestinal fungal overgrowth) v porovnaní s kontrolnou skupinou (11). Najčastejším kultivačným nálezom boli kandidy. Existujú viaceré štúdie podporujúce možnosť, že SIFO môže byť taktiež dôležitou súčasťou syndrómov mikrobiálneho prerastania v tenkom čreve (12). Nemožno vylúčiť, že k vzniku SIFO môže dôjsť aj po bežnej antibiotickej terapii alebo aj pri imunosupresívnej terapii. Inou súčasťou mikrobiómu v ľudskom čreve, ústach a na koži sú archaea, z nich tzv. metanogény, sú nielen najstaršie, ale aj najrozšírenejšie organizmy na zemi. Podobajú sa baktériám, ale majú iné molekulárno-genetické charakteristiky. Archae, ako bežná súčasť mikrobiómu gastrointestinálneho traktu, môžu predstavovať ďalšiu súčasť syndrómov mikrobiálneho prerastania v tenkom čreve. Ich prítomnosť nepreukážeme vodíkovým dychovým testom, pretože sú jeho konzumentom a menia ho na metán, preto ich detekujeme metánovým dychovým testom. Predominantným metanogénom u ľudí je Methanobrevibacter smithii (13). Klinický obraz V klinickom obraze dominujú nešpecifické symptómy, ktoré sa môžu líšiť z hľadiska intenzity, závažnosti a trvania a sú prítomné u viac ako dvoch tretín pacientov so SIBO. V akútnej fáze ide o nafukovanie, zvýšenie plynatosti, grganie, bolesti brucha, hnačky (14). Menej často sa môže objaviť aj zápcha, popisuje sa súvislosť s metanogénnymi archae. Pri dlhodobom priebehu sa objavujú prejavy malabsopcie a malnutrície, úbytok hmotnosti, únava, znížená absorpcia kalcia, hypoproteinémia, hypoalbuminémia, steatorea, deficiencia v tukoch rozpustných vitamínov, vitamínu B12 a sideropénia. Výsledkom býva osteopénia, osteoporóza, makroblastická a sideropenická anémia, neurologické ťažkosti z hypovitaminózy B12. Na druhej strane sú hladiny kyseliny listovej pri SIBO zvýšené, keďže sa jedná o metabolický produkt baktérií. Výsledkom býva osteopénia, osteoporóza, makroblastická a sideropenická anémia, neurologické ťažkosti z hypovitaminózy B12. Je treba mať na pamäti aj prítomnosť symptómov základnej etiologickej príčiny (6). Diagnostika SIBO Základom diagnostiky je anamnéza. SIBO sa spája s radom nešpecifických príznakov (plynatosť, abdominálny diskomfort a eventuálne bolesť brucha, hnačky alebo zápcha). Vyskytuje sa u pacientov s poruchami motility a pasáže tenkého čreva, anatomických abnormalít tenkého čreva a u všetkých malasimilačných stavov ako celiakia, Crohnova choroba, cirhóza pečene a pod. Nález pri fyzikálnom vyšetrení je väčšinou nešpecifický, modifikovaný základným ochorením. Najvýznamnejším príznakom je nadúvanie (obligatórny príznak). I keď neexistujú validované skórovacie dotazníky pre tento symptóm, kritérium pre SIBO by malo byť, že pacient pociťuje tento príznak najmenej každý 2. deň po dobu dlhšiu než 50 dní. Často je prítomná latentná tetania, polyneuropatie z deficitu vitamínu B, kožné prejavy (rosacea) alebo sa môže prejaviť ako steatorea. V laboratórnych parametroch môže byť prítomná anémia, hypovitaminóza vitamínu B12, ale aj deficit železa, známky malnutrície ako lymfopénia, nízky sérový
3 www.herba.sk prealbumín či transferín, D-laktát, zvýšené hepatálne hodnoty. Hodnota folátov a sérová koncentrácia vitamínu K sú väčšinou v norme alebo môžu byť zvýšené (v dôsledku bakteriálnej syntézy). Endoskopický nález je u väčšiny pacientov v norme. Zlatým štandardom diagnostiky je kultivácia jejunálneho aspirátu, ktorá sa však u nás v bežnej praxi nevykonáva, nakoľko je finančne nákladná a invazívna. Aspirát sa získava pomocou špeciálnej sondy zavedenej do jejuna cez nos, alebo pri enteroskopii (prípustná je aj hlboká intubácia distálneho duodena gastroskopom). Celkovo by sa malo odobrať 3 – 5 ml jejunálneho aspirátu (s maximálnym úsilím o zamedzenie kontaminácie aspirátu z vyšších etáž) a vzorka sa odosiela na aeróbnu i anaeróbnu kultiváciu. Počet bakteriálnych kolónií je založený na raste kultivovateľných baktérií. Diagnostickým kritériom je koncentrácia JTK/ml ≥ 10 (jednotka tvoriaca kolónie – colony forming units). Hlavnou diagnostickou metódou a najčastejšie využívanou metódou diagnostiky SIBO sú neinvazívne dychové testy, založené na princípe detekcie vydychovaného plynu po požití záťažového substrátu (najčastejšie glukózy alebo laktulózy). Diagnostická presnosť však nie je vysoká a pri porovnaní s výťažnosťou z jejunálneho aspirátu je zhoda asi v 65 %. Dychové testy sú v súčasnosti hlavnou diagnostickou metódou SIBO. Hladiny nameraných plynov sa stanovujú v jednotkách ppm (parts per milion). • Vodíkový dychový test: štandardne sa realizuje s laktulózou. Glukóza by sa mala použiť, ak je testovanie laktulózou nejednoznačné (napr. nie je možné rozlíšiť medzi prerastaním baktérií v tenkom čreve alebo rýchlym tranzitom tenkého čreva a následnou fermentáciou už v hrubom čreve – veľký nárast produkcie plynu v druhej polovici testovania). Glukóza je preferovaná aj u pacientov so skráteným tenkým črevom (napríklad bariatrické operácie, Roux Y resekcia). • Metánový dychový test: slúži k detekcii premnoženia mikroorganizmov produkujúcich metán a odporúča sa u symptomatických pacientov so zápchou. Metán je produkovaný archaea mikroorganizmami (prokaryotické mikroorganizmy, odlišné od baktérií produkujúcich vodík, aj eukaryotov). Termín IMO (Intestinal Methanogen Overgrowth) je z toho dôvodu vhodnejší ako SIBO. Treba zohľadniť, že u 30 – 50 % dospelých belochov sa metán natívne produkuje v čreve, ale vodík u 90 – 98 %. Preto by bolo najideálnejšie realizovať obidva testy sú- časne. Dychové testy sú osvedčenou diagnostickou metódou, vykonáva ich široká škála zdravotníckych pracovníkov pomocou rôznych metodík, ale interpretácia výsledkov je medzi centrami stále nejednotná. To vedie k určitej kontroverzii týkajúcej sa používania a interpretácie dychových testov, ako aj o samotnej diagnóze SIBO a jej liečbe (6, 15, 16) (C2). Postup pri testovaní pacientov Na správne stanovenie diagnózy SIBO je nevyhnutné, aby pacient dodržal striktne prípravu na testovanie, viď tabuľku 1. V prípade, že príprava dodržaná nebola, test by sa nemal v daný deň realizovať. Tabuľka 1. Príprava pacienta pred dychovým testom • Minimálne 4 týždne pred dychovým testom neužívať ATB. • Test by sa nemal vykonávať 1 týždeň po kolonoskopickom vyšetrení alebo po akomkoľvek prípravku na úplné vyčistenie čreva, vrátane výplachu hrubého čreva. • Vynechať promotilitné lieky/látky a laxatíva najmenej 1 týždeň pred testovaním. • 8 – 12 hodín pred vyšetrením nejesť. • Je vhodné minimalizovať fyzickú aktivitu (necvičiť). • Ráno pred vyšetrením umyť zuby len s kefkou a vodou (bez zubnej pasty). • Ráno, pred vyšetrením, je vhodné vypiť pohár teplej vody čím sa znižuje riziko nameranej zvýšenej východiskovej hodnoty ppm. • Krátko pred testovaním nepiť sýtené nápoje, povolené je len malé množstvo čistej pitnej vody, nefajčiť, nežuť žuvačky, necmúľať cukríky. • Bez informovania lekára nebrať ráno pred vyšetrením, žiadne lieky, ktoré by mohli ovplyvniť výsledok testovania a ani výživové doplnky (vitamíny a pod.). Neexistuje jasné usmernenie v prípade probiotík, je však vhodné ich aspoň 1 týždeň pred testovaním vysadiť. • Nie je nutné vysadiť PPI pred dychovým testom. • 3 dni pred vyšetrením je vhodné konzumovať ľahko stráviteľné jedlo – napr. pečené alebo grilované morské plody, ryby, kuracie, morčacie, chudé hovädzie alebo bravčové mäso, vajcia, biela ryža, dostatočný pitný režim – voda, obyčajná káva alebo čaj. Pri príprave jedál používať minimálne množstvo oleja, korenín a soli. Všetky ostatné potraviny nie sú počas prípravnej diéty povolené. • Strava by mala byť bezzvyšková, s obmedzením fermentovaných potravín – komplexných sacharidov, vlákniny, je potrebné vyhnúť sa potravinám ako cibuľa, strukoviny, kapusta, pór, mlieko a mliečne výrobky. Je potrebné vynechať jednoduché cukry (sladkosti, malinovky...), ovocie a zeleninu a výrobky obsahujúce fruktózový (kukuričný) sirup a alkohol. Ak má pacient špeciálne diétne požiadavky, mal by sa obrátiť na odborníka, ktorý test vykonáva a prebrať to s ním. • Počas celej doby vyšetrenia by pacient nemal jesť, piť ani fajčiť. • Diabetici sú vystavení riziku zhoršenej kontroly glykémie pred a počas dychového testu v dôsledku prípravy a vykonávania dychového testu. Štandardizácia testu • pacient obdrží sterilný náustok a vloží si ho do už vopred kalibrovaného dychového analyzátora • prvý výdych do analyzátora prebieha nalačno – východisková hodnota • následne je perorálne podaný roztok 10 g laktulózy, eventuálne 75 g glukózy (zriedený v 250 ml čistej nesýtenej pitnej vody izbovej teploty alebo roztok s daným množstvom vody v prípade laktulózy pacient zapije) • následne vo zvolených 15- až 30-min. intervaloch po dobu 90 – 120 min. v prípade vodíkového testu vydychuje do analyzátora (180 min. v prípade metánového testu) • vyšetrenie by malo pokračovať, až kým sa nepozoruje jednoznačný dôkaz fermentácie laktulózy v hrubom čreve – navýšenie hodnoty ppm po 90. až 120. min., eventuálne dlhšie (180 – 240 min). Interpretácia výsledkov dychového testu Dychové testy nie sú jednoznačne štandardizované, rôzne protokoly sa líšia dávkou, koncentráciou substrá-
4 www.herba.sk tov, dĺžkou testovania, intervalmi zbierania vzoriek dychu a cut-off hodnotami (východiskové (VH) a vrcholové). Preto vyhodnocovanie dychových testov musí robiť kvalifikovaný odborník a pohľad na pacienta musí byť komplexný s prihliadnutím na jeho celkový zdravotný stav a prítomnú kliniku počas testovania. Tabuľka 2 a schéma 1 popisujú interpretáciu výsledkov dychového testu. Tabuľka 2. Interpretácia výsledkov dychového testu Vodíkový dychový test s vysokou východiskovou hodnotou (> 20 ppm) • príčinou môže byť nedodržanie prípravy • narušená mikroflóra v ústnej dutine, zvýšená kazivosť zubov • SIFO – SMALL INTESTINAL FUNGAL OVERGROWTH, plesňové prerastanie čreva (premnoženie kvasiniek) = test sa odporúča ukončiť a preložiť na iný termín Zvýšenie o 10 ppm vodíka do 60 minút – SIBO pozitívne (Európsky konsenzus), alebo o 20 ppm vodíka do 90 minút (AGA konsenzus) Zvýšenie vodíka po 90 minútach – normálna fermentácia laktulózy baktériami v hrubom čreve (nezistená v glukózovom dychovom teste) • oneskorené stúpanie H2 nad 20 ppm po 90. min. testovania – predĺžený oro-cekálny tranzit (pomalá tranzitná zápcha, narušená motilita čreva) • kontinuálne stúpanie H2 nad 20 ppm bez poklesu až do 90min. (insuficiencia ileocekálnej chlopne) s prítomným diskomfortom “BACKWASH ileitis” – návrat obsahu hrubého čreva do terminálneho ilea, pacient môže pociťovať bolestivosť v pravom hypogastriu Nedostatočné zvýšenie vodíka po 90 minútach – možný pomalý tranzit v tenkom čreve alebo možná produkcia sírovodíka • nízke hodnoty vodíka pod 5ppm počas celej doby testovania a prítomná klinika • non H2 producent Prítomnosť metánu (>10 ppm) – nadmerná produkcia metánu v dôsledku premnoženia metanogénov Zvýšenie nameranej hladiny vodíka a metánu (kombinovaný test) o 15 a viac nad východiskovú hodnotu do 90 – 120 min. s použitím substrátu – 75 g glukózy Pozitívne SIBO Negatívne SIBO Premnoženie metanogénu Zvýšenie vodíka od VH o >10 ppm do 60 min. (Európsky konsenzus) Oneskorené stúpanie ppm hodnoty vodíka (najskôr po 90 min.) Nameraná hodnota > 10 ppm metánu v ktoromkoľvek bode testovania Zvýšenie vodíka od VH o >20 ppm do 90 min. (Severoamerický konsenzus) Výraznejšie zvýšenie vodíka od VH o > 20 ppm krátko po 90 min. V prípade pozitívnej anamnézy s prítomnou výraznejšou klinikou počas samotného testovania – posúdenie multidisciplinárneho tímu Zvýšenie nameranej hladiny vodíka a metánu (kombinovaný test) > 15 nad VH do 90 – 120 min. s použitím substrátu – 75 g glukózy Neplatný vodíkový test VH > 20 ppm (neplatí pre metán!) Schéma 1. Interpretácia výsledkov dychového testu
www.herba.sk 5 Ako SIBO pozitívny test sa považuje zvýšenie nad základnú hladinu o 10 ppm vodíka za 60 minút (európsky konsenzus) alebo o 20 ppm vodíka za 90 minút (AGAkonsenzus). Kritériá z USA môžu mať viac falošne pozitívnych výsledkov, pretože sa predpokladá, že u približne polovice ľudí dosiahne laktulóza hrubé črevo do 90 minút. Pri nejednoznačných (hraničných) výsledkoch sa môže doplniť ešte glukózový test, aby sa poskytla vyššia diagnostická presnosť. Aj keď sa metán v rámci diagnostiky SIBO bežne nepoužíva, môže naznačovať nerovnováhu v črevnom mikrobióme aj v tenkom čreve. Nízke hladiny metánu sú bežné u zdravých jedincov, avšak vysoké hladiny metánu (> 10 ppm) sú spojené so zápchou a nadúvaním. Hladina metánu ≥ 10 ppm na začiatku alebo v ktoromkoľvek bode počas testu svedčí o pozitivite na metanogenézu. Keďže metán môže ovplyvniť tranzit, je ťažké nájsť istotu, či sa metanogénne organizmy nachádzajú v tenkom čreve alebo v hrubom čreve, takže SIBO by sa nemalo komentovať, ak nedôjde k súčasnému zvýšeniu vodíka. Hladiny metánu sú často > 10 ppm na začiatku testovania, napriek dodržiavaniu prípravy pred testovaním. Vysoká základná hladina metánu nie je indikáciou na zastavenie testu (bežnejšie u pacientov s nadúvaním a zápchou) ako je tomu pri vodíkovom teste (9, 13, 17 – 21). Iné spôsoby diagnostiky • dychový test s 13C-laktózovo-ureidom, stanovenie mastných kyselín s krátkym reťazcom v jejunálnom aspiráte, sérové nekonjugované žlčové kyseliny, kys. p-aminobenzoová v moči • stanovenie sírovodíka (H2S) vo vydychovanom vzduchu • v minulosti sa dychové skúšky vykonávali pomocou rádioaktívne označeného substrátu (napr. D-xylózy) • serologické stanovenie etanolu • domáce súpravy na testovanie • sekvenovanie génov – 16S ribozomálnej RNA (rRNA) • perorálne požité kapsuly, ktoré dokážu merať in vivo vodík a oxid uhličitý po požití sacharidového jedla a využívanie kapsúl, ktoré môžu odoberať vzorky baktérií z tenkého čreva • empirický test rifaximínom 200 mg (2-0-2/2-2-2 na 7 – 10 dní), event. edukovaný nutričným terapeutom o low Fodmap diéte. Diferenciálna diagnostika Nutné je odlíšiť funkčné tráviace poruchy bez bakteriálneho prerastania a chronické infekcie gastrointestinálneho traktu (napr. lambliózu) a osoby spĺňajúce diagnostické kritéria IBS (ROME IV) od funkčnej plynatosti. IBS je jednou z najčastejšie hodnotených komplikácií s väzbami na SIBO. Metaanalýzy naznačujú, že až 78 % osôb s IBS trpí SIBO. V prípade klasického SIBO s pozitívnym vodíkovým dychovým testom by koncovými ukazovateľmi správnej diagnostiky a úspešnej terapie malo byť zlepšenie nadúvania, respektíve ústup klinických ťažkostí v spojení s normalizáciou kontrolného vodíkového dychového testu, ktorý je vhodné vykonať najskôr 3 mesiace po ukončení liečby. Zápcha je kľúčovým znakom metánu. Keďže sa ukázalo, že produkcia metánu a zápcha sú v korelácii, kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom by malo byť zníženie hladín metánu oproti východiskovej hodnote so zodpovedajúcim ústupom zápchy. Na základe nešpecifickej symptomatológie by malo byť SIBO súčasťou každej diferenciálnej diagnostiky. Diagnostika by mala byť robená v zariadeniach poskytujúcich zdravotnícku starostlivosť a na získanie presnej diagnózy je nevyhnutná kombinácia správnej interpretácie symptómov, klinický úsudok skúseného odborníka (lekára) alebo aj diskusia v rámci multidisciplinárneho tímu, v kombinácii so zvýšenou produkciou plynu počas najčastejšie realizovanej diagnostickej metódy u nás – dychového testu (1, 2, 7). Terapia Manažment syndrómu bakteriálneho prerastania v tenkom čreve by mal byť v prvom rade zacielený na identifikáciu a úpravu (ak je to možné) vyvolávajúcej príčiny. Nutná je prípadná korekcia nutričného deficitu, predovšetkým u pacientov so signifikantnou maldigesciou a malabsorbciou. Výnimočne je u pacientov so SIBO s významnou malnutríciou potrebné (prechodne) iniciovať parenterálnu alebo enterálnu výživu. Kauzálnu formu terapie predstavuje podávanie antibiotík. Antibiotická terapia Cieľom antibiotickej terapie SIBO nie je eradikácia mikroflóry tenkého čreva, ale jej modulácia do miery, ktorá vedie ku klinickému zlepšeniu pacienta a ústupu ťažkostí (7) . Vo všeobecnosti, účinná antibiotická liečba pokrýva aeróbne aj anearóbne spektrum črevných baktérií (22). V prípade opakovaných eradikácií je vhodná rotácia, resp. zmena antimikrobiálnej účinnej látky z dôvodu rizika vzniku rezistencie (22). V rámci cyklického podávania antibiotík je vhodné ich podávanie 10 – 14 dní do mesiaca v mesačných intervaloch (6) (B1). Relaps ochorenia je po jednom podávaní ATB približne 44 % v priebehu 9 mesiacov po terapii, pričom rizikové faktory k relapsu predstavujú vyšší vek, apendektómia a chronické užívanie inhibítorov protónovej pumpy (22). Metaanalýza 10 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií využívajúcich rôzne druhy antibiotík preukázala ich 51,1 % účinnosť v porovnaní s 9,8 % pre placebo v zmysle normalizácie dychových testov ako primárneho sledovaného výstupu (2) (A1). Úprava klinických prejavov korelovala s hodnotami dychových testov. Slabou stránkou štúdií je ich heterogénny design a malá vzorka skúmanej populácie. Najvyššiu mieru účinnosti eradikácie pri dobrom bezpečnostnom profile vykazuje podávanie rifaximínu (23) (A1). V štúdii sledujúcej efekt podávania rifaximínu u pacientov so syndrómom dráždivého čreva (IBS) bola úspešnosť liečby dosiahnutá u 59,7 % pacientov s pozitívnym dychovým testom a signifikantne nižšia u pacientov s negatívnym dychovým testom (29,8 %), čo nepriamo poukazuje na efektivitu rifaximínu v liečbe syndrómu bakteriálneho prerastania v tenkom čreve (22) (B2). Výsledky ďalšej metaanalýzy zahŕňajúcej 1331 pacientov v 32 štúdiách udáva úspešnosť eradikácie v 70,8 % prípadov s priemernou mierou nežiaducich účinkov u 4,6 % pacientov (15) (B1). Úprava alebo úplné vymiznutie
6 www.herba.sk symptómov bolo prítomné u 67,7 % pacientov, u ktorých bola úspešná eradikácia (tab. 3). Tabuľka 3. Prehľad antibiotík, ktoré je možné využiť v terapii SIBO a ich efektívnosť (9) (A1) Antibiotikum Odporúčaná denná dávka (mg) Efektívnosť (%) Dĺžka terapie (dni) Rifaximín 1650 61 – 78 14 Amoxicilínklavulonát 1750 50 10 – 14 Ciprofloxacín 1000 43 – 100 Doxycyklín 100 – 200 NA Metronidazole 750 43 – 87 Neomycin 1000 33 – 55 Norfloxacin 400 30 – 100 Tetracyklin 1000 87,5 Trimetoprimsulfamethoxazol 320/1600 95 Na základe výsledkov dostupných relevantných štúdií (tab. 4) je možné konštatovať, že podávanie rifaximínu v dávke 1650 mg denne počas 14 dní má najvyššiu mieru úspešnosti liečby, avšak pri tomto dávkovaní je vyššia miera vzniku nežiaducich účinkov ako pri dávke 1100 mg denne (15) (B1). Tabuľka 4. Sumarizácia výsledkov klinických štúdii terapie rifaximínom (15) (B1) Efektivita liečby [%] Nežiaduce účinky [%] Kumulovaná denná dávka [mg] 600 16,7 10 800 50 – 100 3 – 13 1200 34 – 87 2 – 8 1600 80 15 Dĺžka terapie [dni] 5 66,7 NA 7 16 – 80 8,8 – 13,0 10 33 – 100 3,5 14 87 2 – 4,7 28 34 3,6 – 9,0 V liečbe nadmerného bakteriálneho prerastania s produkciou metánu je vhodná kombinácia neomycínu a rifaximínu vzhľadom na to, že metán produkujúca baktéria Methanobrevibacter smithii je rezistentná na širokú paletu antibiotík. U pacientov s dokázanou nadmernou produkciou metánu bola dosiahnutá normalizácia výsledkov dychových testov v monoterapii u 28 % pacientov užívajúcich rifaximín a 33 % užívajúcich neomycín v porovnaní s 87 % pacientov užívajúcich dvojkombináciu rifaximín/neomycín (24) (B2). Možný pozitívny efekt na zníženie produkcie metánu môžu mať aj statíny vzhľadom na ich efekt na metanogenézu na bunkovej úrovni (6) (C2). Uvedený efekt je však nutné potvrdiť ďalšími klinickými štúdiami. Probiotiká Úroveň dôkazov o efektivite probiotickej terapie v liečbe SIBO je nízka, daná predovšetkým malým počtom relevantných štúdií. Podávanie Sacharomyces boulardii v monoterapiii alebo v kombinácii s metronidazolom u pacientov so SIBO a systémovou sklerózou viedlo k signifikantne vyššej miere eradikácie a úprave výsledkov dychových testov pri porovnaní s monoterapiou metronidazolom (25) (C2). Suplementácia kmeňom Bifidobacter infantis v priebehu 2 týždňov zvýšilo produkciu metánu počas laktulózového dychového testu, čo viedlo k pozitívnym výsledkom SIBO u niektorých pacientov (26) (C2). Na druhej strane, 4-týždňová liečba Lactobacillus reuterii viedla k signifikantnému poklesu produkcie metánu a kompletnému vymiznutiu jeho produkcie u 55 % sledovaných subjektov. Podávanie Bifidobacterium infantis a Lactobacillus reuterii nie je asociované so zmenou produkcie vodíka (27) (C2). Podľa meta-analytických údajov je možné tvrdiť, že podávanie probiotík môže mať pozitívny vplyv na normalizáciu, resp. na redukciu vydychovaných plynov v dychových testoch u pacientov so syndrómom bakteriálneho prerastania v tenkom čreve, ale nie je účinné v prevencii SIBO (28) (A1). Prokinetiká Napriek tomu, že vzhľadom na etiopatogenézu syndrómu bakteriálneho prerastania sa dá predpokladať, že úpravou, resp. stimuláciou propulznej peristaltiky tráviaceho traktu je možné ovplyvniť nadmernú kolonizáciu proximálnych úsekov gastrointestinálneho systému, v súčasnosti nie sú dostupné dôkazy o efektivite bežne dostupných prokinetík na eradikáciu SIBO alebo aj zmiernenie symptómov tohto ochorenia (15) (B1). Existujú obmedzené dôkazy, že prokinetiká u pacientov s cirhózou pečene vedú k normalizácii výsledkov dychových testov (29) (C2). Diétne opatrenia Úloha diéty v manažmente SIBO je v súčastnosti nedostatočne dokázaná. Vzhľadom na to, že intolerancia karbohydrátov je častá u pacientov s nadmerným bakteriálnym prerastaním v tenkom čreve, je možné zvážiť iniciáciu diéty s obmedzením istých špecifických druhov cukrov. Výraznejšie obmedzenie predstavuje tzv. low FODMAP diéta (Fermetable Oligosacharides, Disacharides, Monosacharides and Polyols), teda výrazná reštrikcia viacerých typov karbohydrátov. Táto diéta je vhodná predovšetkým u pacientov so súčasne prítomným syndrómom dráždivého čreva. Na druhej strane, príjem FODMAP v potrave môže prispievať k eubióze črevnej mikroflóry, vzhľadom na to, že stimuluje rast Akkermansia municiphila, Bifidobacteria a Faecalibacterium prausnitzii a zároveň facilituje tvorbu mastných kyselín s krátkym reťazcom, ktoré sú okrem iného dôležité pre normálnu diferenciáciu črevného epitelu. Vzhľadom na to, že cieľ pri liečbe SIBO je eubióza, diéta s obmedzením FODMAP môže pôsobiť kontraproduktívne a mala by byť zvážená individuálne, napríklad v prípade pacientov, u ktorých je zároveň diagnostikovaný IBS (27) (C2). Obmedzenie tukov v potrave sa zdá vhodné len u tých pacientov so SIBO, u ktorých je zároveň prítomná malasimilácia tukov (napríklad v rámci syndrómu krátkeho čreva alebo pri chronickej pankreatitíde) (6) (C1). Existujú málo preukázané dôkazy, že tzv. elementárna diéta môže prispievať k eradikácii SIBO, predovšetkým
www.herba.sk 7 u pacientov s inými obmedzeniami v možnostiach manažmentu (napr. alergie) alebo pri opakovaných zlyhaniach liečby ako adjuvantná podpora. Makronutrienty v rámci elementárnej diéty sa absorbujú primárne v proximálnych úsekoch tenkého čreva, čím je obmedzený príjem týchto zložiek baktériami v distálnych častiach, čím je zároveň zabezpečený dostatočný nutričný status pacienta (30) (C2). U obéznych pacientov a u tých, ktorí preferujú tzv. západný štýl stravovania (bohatý na sacharidy, tuky), je vhodná redukcia hmotnosti a normalizácia stravovacích návykov, keďže existuje predpoklad vzťahu medzi obezitou a rizikom k vzniku SIBO (31) (C2). Úroveň dôkazov podporujúcich túto hypotézu je však aktuálne nízka a sú nutné ďalšie relevantné dáta. SIBO Excesívna produkcia metánu Bez excesívnej produkcie metánu Kombinácia širokospektrálnych ATB s neomycínom 14 dní Širokospektrálne ATB (rifaximín, ciprofloxacín, amoxicilín) 14 dní Klinická odpoveď Zvážiť zmenu ATB, diétne opatrenia, probiotiká Nie Schéma 2. Simplifikovaný návrh terapie SIBO (5) (B1) Ďalšie/alternatívne možnosti terapie Mindfulness stravovanie Migrujúci motorický komplex (MMK) je zodpovedný za propulzívne pohyby tráviacej trubice. Má teda okrem iného očisťujúci efekt na proximálne úseky gastrointestinálneho traktu tým, že posúva zvyšky potravy, chýmus a nadbytočné baktérie ďalej do hrubého čreva (4) (C2). Na základe izolovaných dôkazov sa zdá, že u pacientov so syndrómom bakteriálneho prerastania v tenkom čreve je znížená frekvencia fázy III MMK (15) (C2). Je teda možné predpokladať, že tzv. „mindfulness stravovanie“, definované ako dostatočné prestávky medzi jedlami a vylúčenie malých jedál mimo hlavných, môže zohrávať úlohu v prevencii a liečbe SIBO (27) (C2). Fytoterapia Antimikrobiálny účinok je známy u viacerých rastlinných substancií ako napríkad cesnak, rozmarín, horčičné semienka, škorica, tymián, klinčeky či rasca (32) (C2). Napriek tomu nie sú v súčasnosti dostupné dostatočne jasné dôkazy o významnej efektivite fytofarmák predovšetkým v porovnaní s konvenčným podávaním antibiotík v liečbe bakteriálneho prerastania. Výsledky štúdie porovnávajúcej efekt podávania rifaximínu a komerčne pripravených prípravkov zmesi bylín predpokladá dobrý efekt podávania fytofarmák (33) (C2). Avšak na základe daných málo preukázaných dát nie je možné odporúčať konkrétne fytofarmaká ako kauzálnu, primárnu liečbu SIBO (34) (C2). Transplantácia fekálneho mikrobiómu V poslednej dobe sa transplantácia fekálneho mikrobiómu dostáva do pozornosti ako možná terapeutická modalita pri mnohých ochoreniach tráviaceho traktu, od ulceróznej kolitídy po syndróm dráždivého čreva. Jasne dokladovaný pozitívny efekt je zatiaľ preukázaný len v liečbe rekurentnej infekcie Cl. difficile (35). Existuje predpoklad, že transplantácia fekálneho mikrobiómu môže mať dobrý efekt v liečbe SIBO, avšak v súčasnosti je len obmedzené množstvo dôkazov podporujúcich toto tvrdenie (36) (C2). Literatúra 1. Sachdev A.H., Pimentel M.: Gastrointestinal bacterial overgrowth: pathogenesis and clinical significance, Ther Adv Chronic Dis, 2013, s. 223–231. 2. Shah A. et al.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies, Am J Gastroenterol, 2020, s. 190–201. 3. Bures J. et al.: Small intestinal bacterial overgrowth syndrome, World J Gastroenterol, 2010, s. 2978–2990. 4. Bánovčin P. et al.: Základy klinickej neurogastroenterológie, Interná klinika – gastroenterologická JLF UK a UN Martin, 2021. 5. Rao S. et al.: Clinical and Basic Neurogastroenterology and Motility - 1st Edition, Elsevier Inc., 2020. 6. Adike A., DiBaise J.K.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Nutritional Implications, Diagnosis, and Management, Gastroenterology Clinics of North America, 2018, s. 193–208. 7. Quigley E.M.M. et al.: AGA Clinical Practice Update on Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Expert Review, Gastroenterology, 2020, s. 1526–1532. 8. Roland B.C. et al.: Low ileocecal valve pressure is significantly associated with small intestinal bacterial overgrowth (SIBO), Dig Dis Sci, 2014, s. 1269–1277. 9. Pimentel M. et al.: ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth, Am J Gastroenterol, 2020, s. 165–178. 10. Kabátová J. a kol.: Celiakia – od symptómov k diagnostike a terapii, A-medi, 2019. 11. Rao S.S.C. et al.: Does colectomy predispose to small intestinal bacterial (SIBO) and fungal overgrowth (SIFO)?, Clin Transl Gastroenterol, 2018, s. 146. 12. Erdogan A., Rao S.S.C.: Small intestinal fungal overgrowth, Curr Gastroenterol Rep, 2015, s. 16. 13. Bin Waqar S.H., Rehan A.: Methane and Constipationpredominant Irritable Bowel Syndrome: Entwining Pillars of Emerging Neurogastroenterology, Cureus, n.d, s. e4764. 14. Aziz I. et al.: Small intestinal bacterial overgrowth as a cause for irritable bowel syndrome: guilty or not guilty?, Curr Opin Gastroenterol, 2017, s. 196–202. 15. Ginnebaugh B. et al.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth: How to Diagnose and Treat (and Then Treat Again), Gastroenterol Clin North Am, 2020, s. 571–587. 16. Ponziani F.R. et al.: Diagnosis and treatment of small intestinal bacterial overgrowth, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, s. 215–227. 17. Eisenmann A. et al.: Implementation and interpretation of hydrogen breath tests, J Breath Res, 2008, s. 046002. 18. PatersonW. et al.: Breath Testing Consensus Guidelines for SIBO: RES IPSA LOCQUITOR, Am J Gastroenterol, 2017, s.1888–1889. 19. Rezaie A. et al.: Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus, Am J Gastroenterol, 2017, s. 775–784. 20. Saad R.J., Chey W.D.: Breath testing for small intestinal bacterial overgrowth: maximizing test accuracy, Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, s. 1964–1972; quiz e119-120. 21. Yu D. et al.: Combined oro-caecal scintigraphy and lactulose hydrogen breath testing demonstrate that breath testing detects orocaecal transit, not small intestinal bacterial overgrowth in patients with IBS, Gut, 2011, s. 334–340. 22. Rezaie A. et al.: Lactulose breath testing as a predictor of res- ponse to rifaximin in patients with irritable bowel syndrome
8 www.herba.sk Štandardný diagnosticko-terapeutický postup Edícia: Odborné odporúčania pre klinickú prax Metodické listy racionálnej farmakoterapie Redakčná rada Jozef Holomáň – vedúci redaktor Ján Bielik, Viliam Foltán, Ján Gajdošík, Jozef Glasa, Ľubomír Jurgoš, Gustav Kováč, Milan Lehký, Ľubica Slobodová, Dominik Tomek Andrea Nýblová – výkonná redaktorka SZU, Limbová 12, 833 03 Bratislava, tel.: 02/59370 838, 02/59370 796, e-mail: jozef.holoman@szu.sk Vydáva Zdravotnícke vydavateľstvo HERBA, spol. s r. o., IČO 31 390 421, Bárdošova 3, 831 01 Bratislava, EV 5517/17, tel.: 02/5477 6683, www.herba.sk, občasník with diarrhea, American Journal of Gastroenterology, 2019, s. 1886–1893. 23. Domanski J.P. et al.: Efficacy of an Irritable Bowel Syndrome Diet in the Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Narrative Review, Nutrients 2022, Vol. 14, Page 3382, 2022, s. 3382. 24. LowK. et al.: A combination of rifaximin and neomycin is most effective in treating irritable bowel syndrome patients with methane on lactulose breath test, J Clin Gastroenterol, 2010, s. 547–550. 25. García-Collinot G. et al.: Effectiveness of Saccharomyces boulardii and Metronidazole for Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Systemic Sclerosis, Dig Dis Sci, 2020, s. 1134–1143. 26. Kumar K. et al.: Effect of Bifidobacterium infantis 35624 (Align) on the Lactulose Breath Test for Small Intestinal Bacterial Overgrowth, Dig Dis Sci, 2018, s. 989–995. 27. Wielgosz-Grochowska J.P. et al.: Efficacy of an Irritable Bowel Syndrome Diet in the Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Narrative Review, Nutrients, 2022, s.3382. 28. Zhong C. et al.: Probiotics for Preventing and Treating Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Meta-Analysis and Systematic Review of Current Evidence, J Clin Gastroenterol, 2017, s. 300–311. 29. Madrid A.M. et al.: Long-Term treatment with cisapride and antibiotics in liver cirrhosis: effect on small intestinal motility, bacterial overgrowth, and liver function, Am J Gastroenterol, 2001, s. 1251–1255. 30. Adike A., DiBaise J.K.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Nutritional Implications, Diagnosis, andManagement, Gastroenterol Clin North Am, 2018, s. 193–208. 31. Souza C. et al.: Diet and intestinal bacterial overgrowth: Is there evidence?, World J Clin Cases, 2022, s. 4713–4716. 32. Lai P.K., Roy J.: Antimicrobial and chemopreventive properties of herbs and spices, Curr Med Chem, 2004, s. 1451–1460. 33. Chedid V. et al.: Herbal therapy is equivalent to rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth, Glob Adv Health Med, 2014, s. 16–24. 34. Nickles M.A. et al.: Alternative Treatment Approaches to Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Systematic Review, J Altern Complement Med, 2021, s. 108–119. 35. Park J.H.: Clinical Usefulness of FecalMicrobiotaTransplantation, J Neurogastroenterol Motil, 2017. s. 149–150. 36. Xu F. et al.: Clinical efficacy of fecal microbiota transplantation for patients with small intestinal bacterial overgrowth: a randomized, placebo-controlled clinic study, BMC Gastroenterology, 2021. s. 54. Autori MUDr. Marian Oltman, PhD. Ing. Jarmila Kabátová MUDr. Radovan Juríček MUDr. Peter Lipták Oponenti MUDr. Sylvia Dražilová, PhD. MUDr. Tatiana Novotná, PhD.
www.herba.skRkJQdWJsaXNoZXIy MTYxNjU3OA==